Rzadko bywa w onkologii tak, że nowotwór można tak prosto zdiagnozować (gdyż większość niepokojących zmian na skórze trudno przeoczyć), a wycięcie tkanek z odpowiednim marginesem i ewentualnie tzw. węzłem wartowniczym leczy nowotwór. W przypadku czerniaka tak właśnie się dzieje. Jeżeli wykrywalibyśmy czerniaki we wczesnym stadium, ponad 95 proc. chorych byłoby wyleczonych chirurgicznie. W Niemczech średnia grubość leczonego czerniaka to poniżej 0,8 mm, w Polsce około 2 mm, dlatego czerniaki Polaków rokują znacznie gorzej.

I tak jest już lepiej. 20 lat temu, kiedy Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytutu, którą kieruję, zaczynała działalność, średnia grubość czerniaka wynosiła ponad 4 mm. Na szczęście poprawiają się także wyniki przeżyć, co wynika przede wszystkim z faktu, że zachowujemy się rozważniej, jeśli chodzi o ekspozycję na promieniowanie UV, ale także jeśli chodzi o zgłaszalność do lekarza.

To co budziło frustrację lekarzy to wyniki leczenia chorych na czerniaki z przerzutami poza możliwościami leczenia chirurgicznego, gdyż w takiej sytuacji klinicznej połowa chorych umierała w ciągu sześciu miesięcy.

Progres w terapii

Niezadowalające wyniki leczenia chorych w uogólnionym stopniu zaawansowania i brak przez dziesięciolecia nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego. Przełomowe w leczeniu przerzutowych czerniaków są ostatnie cztery lata, co związane jest z rozwojem leczenia ukierunkowanego molekularnie (działającego na białko związane z wadliwym genem BRAF), jak i immunoterapii (działającym na układ immunologiczny). Nowe terapie wprowadzone do codziennej praktyki klinicznej sprawiły, że dzisiejszy sposób postępowania w przypadku stwierdzenia nieresekcyjnego, przerzutowego czerniaka skóry, ma niewiele wspólnego z praktyką kliniczną sprzed 5 lat. W ostatnich latach zarejestrowano w Europie wemurafenib, ipilimumab, dabrafenib, trametynib, kobimetynib, pembrolizumab, niwolumab i T-VEC.

Immunoterapia to innowacyjne leczenie nacelowane na wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom czerniaka. Jest to leczenie czerniaka poprzez wzmocnienie limfocytów. Immunoterapia nieswoista za pomocą ipilimumabu (dostępnego w naszym kraju w ramach programu lekowego), stanowiła pierwszy przełom po latach nieskutecznych badań na polu immunoonkologii. Uzyskano znamienne wydłużenie czasu przeżyć całkowitych (o 3,5 miesiąca około 10 proc. po dwóch latach) u pacjentów z chorobą uogólnioną, w porównaniu z peptydową szczepionką gp100. Obecnie przełom w terapii uogólnionego czerniaka stanowi wprowadzenie leków immunomodulujących działających na punkty kontrolne układu immunologicznego i stymulującymi czynność limfocytów specyficznie już na poziomie tkanki nowotworowej.

Leki te powodują regresję zaawansowanych zmian przerzutowych. Niwolumab lub pembrolizumab wykazały w warunkach klinicznych długotrwałą korzyść kliniczną u części chorych na zaawansowane czerniaki i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50 proc.), w tym u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie innymi lekami immunologicznymi. Wyniki, które już zgromadzono, wykazują roczne przeżycie u 60-70 proc. wśród chorych na przerzutowego rozsianego czerniaka, dwuletnie nawet u 50-60 proc, a 5-letnie około 35 proc. Co więcej, odpowiedzi te następują stosunkowo szybko, przy toksyczności wynoszącej jedynie około 10 proc. Jest to jednak leczenie, które ma swoje ograniczenia (np. nie działa u chorych z aktywnymi przerzutami do mózgu), nie może być stosowane u wszystkich chorych, np. z chorobami autoimmunologicznymi, a także musi być prowadzone w wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych doświadczonych w immunoterapii ze względu na potencjalne objawy uboczne. Doświadczenia Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytutu, którą kieruję, są podobnie dobre. Ponad 50. chorych było leczonych pembrolizumabem w ramach Programu Rozszerzonego Dostępu i około połowy nadal przyjmuje leczenie. Obecnie w naszej Klinice prowadzimy badania nad skojarzeniem dwóch różnych leków o działaniu immunoterapeutycznym, co daje szansę kolejnym chorym na czerniaka w Polsce.

Leczenie celowane

Aktualnie, chorym z przerzutowym nieoperacyjnym czerniakiem i mutacją genu BRAF możemy zaoferować leczenie celowane - inhibitory BRAF dabrafenib i wemurafenib dostępne w Polsce w ramach programu lekowego. Odpowiedzi na leczenie uzyskujemy u ok. 90 proc. pacjentów. Mediana przeżyć wynosi 12-18 miesięcy, co stanowi istotny postęp, ponieważ jeszcze cztery lata temu ten czas był o połowę krótszy. To leczenie w Polsce jest jednak sztucznie ograniczone tylko do pierwszej linii terapii. Ponadto, jest u nas stosowane wyłącznie w monoterapii:czyli tylko dabrafenib albo tylko wemurafenib. Tymczasem ostatni rok przyniósł odkrycie, że leki te działają lepiej w skojarzeniu z inhibitorami MEK, nie zwiększając przy tym toksyczności leczenia. Ponadto działają dłużej niż pojedynczy lek, tj. nie 6-7 miesięcy, ale 10 -12 miesięcy. Dłuższa jest także mediana przeżyć, która wynosi ok. 2 lata, zaś według danych sprzed trech tygodni z konferencji ASCO, 3-letnie przeżycia sięgają 44 proc. Dostęp do leczenia skojarzonego mamy jednak jedynie w ramach badania klinicznego.

Dzięki badaniom klinicznym, czy programom wczesnego dostępu, w których po części m.in. w Klinice, którą kieruję w Centrum Onkologii-Instytucie w Warszawie mogli uczestniczyć polscy pacjenci, ponad 250 chorych w Polsce miało dostęp do tych nowoczesnych terapii, a ponad 120 chorych dzięki nim żyje. Sądzę, że niektórzy spośród nich są wyleczeni z zaawansowanego przerzutowego czerniaka. Ten etap badań klinicznych był w Polsce bardzo dynamiczny i ogromnie pomógł pacjentom, ale badania się zakończyły. Teraz istotne jest, aby chorzy mieli normalny dostęp do tych terapii.